Luego de consolidar su dominio sobre el territorio de Perú, los españoles, organizaron desde Lima, expediciones de exploración y conquista de nuevos territorios. El de Chile, como lo llamaron los conquistadores, estaba habitado por los mapuches, cuyo significado es gente de la tierra, a los cuales los conquistadores llamaron araucanos, que en quechua quiere decir indómito.

La primera expedición estuvo a cargo de Diego de Almagro, pero desistió del intento al comprobar la inexistencia de oro en ese territorio, que echaba por tierra el anuncio de riqueza relatado por la leyenda del reino del rey Blanco.

Fue Pedro de Valdivia, autorizado por Pizarro, quien tras obtener recursos financieros asociándose con el comerciante Francisco Martínez, con el capitán Alonso de Monroy y realizando un contrato de compañía con Pedro Sánchez de la Hoz, inició una fructífera campaña, fundando la ciudad de Santiago, en el valle del río Mapocho, en febrero de 1541. Allí se estableció el primer Cabildo, a semejanza de la organización española. Esta entidad le otorgó a Valdivia, el título de Gobernador y Capitán General el 11 de junio de 1541.

El 11 de septiembre de 1541, el cacique Michimalongo atacó e incendió la ciudad.

Los araucanos fueron vencidos luego de una lucha cruenta que duró veinte años, durante los cuales perdió la vida Valdivia, en la batalla de Tucapel en 1553. A su muerte, y de acuerdo a su testamento, le sucedió Villagra, en las ciudades del sur, ya que las dos personas designadas con prelación se hallaban ausentes del lugar.

En Santiago, fue designado Rodrigo de Quiroga, originándose luchas internas entre los propios conquistadores por el mando del territorio.

Los araucanos, tras varias victorias, son vencidos por Villagra, al ser tomados por sorpresa, en la batalla de Peteroa, el 1 de abril de 1557, y su jefe, Lautaro, perdió allí la vida.

El 23 de abril de 1557, asumió el mando García Hurtado de Mendoza, designado por el nuevo virrey del Perú, su padre, quien arribó junto a un poderoso ejército.

El 30 de noviembre, los aborígenes, a las órdenes de Caupolicán, fueron derrotados en la Batalla de Millarapue. Caupolicán, atacó el fuerte Tucapel, pero fue traicionado por uno de sus hombres, Andresillo, y debieron huir. Caupolicán fue tomado prisionero luego de invadir su campamento, para luego darle muerte de manera sanguinaria y cruel, atravesando sus entrañas con una pica.

Partiendo nuevamente a Perú, tras la muerte de su padre, García Hurtado de Mendoza fue reemplazado por Villagra, quien trajo la viruela en su embarcación provocando la muerte de españoles y aborígenes.

Tras una serie de batallas y víctima de la enfermedad, delegó el mando en su primo, Pedro de Villagra, quien derrotó al cacique Loble en 1564. Ese año, fue reemplazado por Rodrigo de Quiroga, que si bien obtuvo varias victorias, fue sustituido por la Real Audiencia, quien ante su descrédito nombró como gobernador a su presidente, Melchor Bravo de Saravia, quien fue vencido en el campo de batalla por los araucanos y además debió sufrir durante su mandato, un terremoto en la ciudad de Concepción en el año 1570.

En 1575, asumió nuevamente el cargo, Rodrigo de Quiroga, quien debió soportar algunas derrotas y dos nuevos terremotos.

Muerto Quiroga, el 25 de febrero de 1580, fue designado su sucesor, Martín Ruiz de Gamboa, quien comenzó una política de resguardo de la población aborigen, que le valió el odio de los encomenderos, que lucraban con la explotación aborigen.

Durante su gobierno se rebelaron los huilliches y los picunches, tribus menos numerosas residentes en el lugar. En 1583, fue reemplazado por Alonso de Sotomayor, que restableció el trabajo personal de los indígenas. Realizó campañas exitosas contra los aborígenes, llevando a cabo un plan estratégico que consistió en cortar las comunicaciones entre los habitantes autóctonos del norte y del sur, estableciendo un fuerte en cada ribera del río Bio Bio y otro en Purén, aunque no tuvo el éxito esperado. Además sus hombres en el sur se sublevaron exigiendo un sueldo y no ser pagados con encomiendas.

Fue reemplazado en el año 1592, por Martín García Oñez de Loyola, quien fue sorprendido y muerto por los indígenas en una campaña en el año 1598. Tras este hecho, los aborígenes cobraron fuerza y arrasaron con las ciudades ubicadas al sur del río Bío-Bío, salvo Castro.

A partir de entonces, los aborígenes emigraron al sur, fuera de la zona bajo dominio español.

Una vez consolidada la dominación española en Chile, se inició desde allí la colonización de la zona de Cuyo, en el centro-oeste del actual territorio argentino.